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Occhio all'evidenza

L'associazione budesonide + formoterolo, sia come mantenimento che al bisogno, porta a dei vantaggi nel trattamento dell'asma bronchiale persistente?
Daniele Radzik
U.O di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo per corrispondenza: dradzik@tiscali.it


O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, Ekstrom T, Bateman ED.
Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

DOMANDA
Nei pazienti (adulti e bambini) con asma persistente la budesonide (BUD) + il formoterolo (FORM) utilizzati in associazione, sia come terapia di mantenimento sia al bisogno per controllare i sintomi, sono più efficaci di una dose fissa di BUD + FORM + beta due agonista a breve durata d'azione (SABA) o di una dose di BUD quattro volte superiore + SABA nel ridurre la frequenza di gravi riacutizzazioni di asma bronchiale?

METODI
Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR) a 3 bracci paralleli.
Occultamento della lista: riferito eseguito dall'autore.
Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi).
Periodo di follow-up: 1 anno.
Sede: multicentrico (246 centri in 22 paesi).

Partecipanti
2760 pazienti di età 4-80 anni ( età media 36 anni, femmine 55%, 12% bambini di età 4-11 anni) in trattamento con CSI a dosi costanti da almeno 3 mesi (da 400 a 1000 ugr/die gli adulti, da 200 a 500 ugr/die i bambini) per asma bronchiale con una storia di  1 episodio di broncospasmo nell'ultimo anno, con FEV1 60-100% del valore predetto e  12% di reversibilità. Per essere eleggibili inoltre i pazienti dovevano aver utilizzato  12 inalazioni di broncodilatatori “as needed” (  8 i bambini) negli ultimi 10 giorni di run-in.

Intervento
I pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere: I gruppo (n=925): BUD + FORM sia come mantenimento che as needed (budesonide 80 ug + formeterolo 4.5 ugr); II gruppo (n=909): BUD + FORM di mantenimento + terbutalina (SABA) 0.4 mg as needed; III gruppo (n=926) BUDH ad alte dosi (budesonide 320 ugr) di mantenimento + terbutalina 0.4 mg as needed (SABA). Tutti i pazienti ricevevono il trattamento X 2 volte al di, i bambini (4-11 anni) X 1 volta al di.

Eventi considerati
L' evento primario valutato è stato l'intervallo libero fino alla I riacutizzazione grave di asma (definita come deterioramento dei sintomi che rendeva necessario il ricovero o il trattamento in PS, un ciclo orale di CS, o una caduta del PEF  70% rispetto al valore basale per due giorni consecutivi). Gli eventi secondari considerati erano: il numero di pazienti che presentavano una riacutizzazione grave, il tempo trascorso fino alla I riacutizzazione lieve (definita come 2 giorni consecutivi con o un PEF del mattino < 80% rispetto al valore basale o  2 inalazioni /die di utilizzo di farmaci as needed rispetto all'assunzione di base o di risvegli notturni a causa dell'asma.

Follow-up dei pazienti
L' 85% dei pazienti ha completato lo studio, l'analisi è stata condotta secondo il principio “intention to treat” (99.7% sono stati inclusi nell'analisi).

Principali risultati
L'intervallo prima della I riacutizzazione grave di asma è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con Budesonide + Formoterolo, utilizzati sia per mantenimento che al bisogno, rispetto al gruppo che assumeva Budesonide + Formoterolo o Budesonide ad alte dosi [(a questi ultimi due gruppi venivano somministrati beta due agonisti a breve durata d'azione al bisogno (p < 0.001)]. Inoltre i pazienti del I gruppo presentavano rispetto agli altri due gruppi un rischio significativamente minore di avere 1 riacutizzazione grave di asma durante il periodo dello studio (tabella 1), una funzionalità respiratoria migliore e 14 notti extra in più liberi da risvegli dovuti all'asma.

Tabella 1. Efficacia del trattamento con BUD + FORM utilizzati insieme sia come mantenimento che al bisogno.
Eventi a 1 anno
Confronto
Frequenza eventi
RRR (IC 95%)
NNT
 1 riacutizzazione di asma grave
BUD+FORM sia per mantenimento che al bisogno vs .
BUD + FORM + SABA
16% vs 27%
43% (da 33 a 51)
9
(da 7 a 12)

BUD+FORM sia per mantenimento che al bisogno vs. BUDH + SABA
16% vs 28%
41% (da 31 a 49)
10
(da 8 a 13)

Abbreviazioni: RRR =Riduzione Relativa del Rischio con IC 95% (Intervalli di Confidenza al 95%), NNT = Number Needed To Treat calcolati dai dati dell'articolo con il Programma Confidence Interval Analysis vers 2.1.1.
BUD = budesonide, FORM = Formoterolo, BUDH = budesonide a dosi 4 volte superiori, SABA = beta-agonisti a breve d'urata d'azione.

Conclusioni
Negli pazienti con asma persistente l'associazione BUD + FORM utilizzata sia come mantenimento che al bisogno è più efficace di dosi fisse di BUD +FORM e di dosi 4 volte più elevate di BUD (+ l'aggiunta in questi ultimi due casi di beta-agonisti a breve durata d'azione).

Commento
La combinazione di CSI (cortisonici inalatori) + LABA (beta-due agonisti long-acting) viene consigliata negli adulti e nei bambini di età tra i 5 e i 12 anni da numerose Linee Guida internazionali1,2 nella terapia dell'asma persistente da moderato a grave, quando i CSI a basso dosaggio non abbiano permesso un adeguato controllo della sintomatologia e della funzionalità respiratoria e preferibilmente prima di aumentare la dose di CSI. Una recente Revisione Sistematica3 di 30 Studi Clinici Randomizzati (27 adulti, 3 pediatrici) ha confermato la validità di queste raccomandazioni negli adulti, dimostrando come l'associazione CSI + LABA sia più efficace rispetto a dosi più elevate di CSI, nel migliorare la funzionalità polmonare, ridurre i sintomi e il consumo dei beta due agonisti “al bisogno”, pur non diminuendo le riacutizzazioni che richiedono l'uso dei CS sistemici.

Per l'esiguità degli studi inclusi non è stato però possibile giungere a delle conclusioni definitive in campo pediatrico. Altri autori, esaminando solo gli studi nei bambini in trattamento di mantenimento con LABA + CSI4, hanno notato come in questa fascia di età il rischio relativo di ospedalizzazioni per asma sia particolarmente elevato, variabile da 3.3 a 21.6 e sollevano dubbi sull'opportunità di somministrare i LABA come terapia add-on nell'asma bronchiale. O'Byrne et al hanno voluto verificare con questo trial se si ottenessero dei vantaggi nell'utilizzare una variante di questo schema terapeutico che prevedeva l'associazione di budesonide + formoterolo, somministrati non solo come mantenimento, ma anche “as needed”, sfruttando la rapida comparsa d'azione di questo beta-agonista long acting e la possibilità di ripeterne più volte la dose5,6. Tutti e 3 i trattamenti (BUD + FORM sia per mantenimento che al bisogno, BUD + FORM come mantenimento + SABA al bisogno, BUD ad alte dosi + SABA al bisogno) si sono dimostrati efficaci nel ridurre i sintomi di asma, i risvegli notturni, l'utilizzo dei broncodilatatori e la funzionalità respiratoria dei pazienti, rispetto a quanto da essi presentato durante il periodo di run-in.

L'associazione BUD + FORM come mantenimento e al bisogno si è però rivelata superiore rispetto agli altri due interventi, nel prolungare il momento di comparsa della I grave riacutizzazione d'asma, nel migliorare la funzionalità respiratoria e il controllo in generale dell'asma (con un significativo minor consumo diurno e notturno di broncodilatatori e minori risvegli notturni equivalenti a 14 notti in più senza disturbi in un anno). La possibilità di ripetere più volte la dose di cortisone inalatorio in base alle necessità del paziente nel gruppo BUD/FORM sia come mantenimento che al bisogno, non ha neppure portato ad un “abuso” di CSI/LABA (la dose media giornaliera di budesonide è stata di 240 ugr negli adulti e 126 ugr nei bambini), né sono stati documentati segni di tolleranza ai LABA, dal momento che i miglioramenti dei marker del controllo dell'asma si sono mantenuti durante i 12 mesi dello studio .

Dobbiamo però fare alcune considerazioni sul disegno di questo studio e sul reale significato clinico dei risultati ottenuti: 1) un punto critico è la dose di CSI scelta dagli autori nella combinazione BUD + FORM: 80 ugr/die X 2 negli adulti e X 1 nei bambini di budesonide, in pazienti che prima di essere arruolati erano in trattamento con dosi di cortisone almeno due volte superiori e che per giunta non avevano un asma perfettamente controllato (presentavano solo 1 giorno libero da sintomi su 4, 1 notte su 5 risvegli a causa dell'asma e utilizzavano durante gli ultimi 10 giorni di run-in i beta due agonisti a breve durata d'azione numerose volte ,≥ 12 inalazioni gli adulti e ≥ 8 i bambini: la marcata riduzione nella dose di CSI avrebbe potuto facilitare la comparsa di riacutizzazioni, favorendo gli esiti diversi ottenuti con i tre approcci; 2) dal grafico dell'articolo non è possibile quantificare in media il vantaggio nel tempo di comparsa della I grave riacutizzazione d'asma ottenuto da coloro assumevano BUD + LABA sia come mantenimento che “as needed”; 3) le differenze tra i 3 gruppi ancorché statisticamente significative sono spesso di scarso significato clinico: ad esempio il gruppo che assumeva BUD + FORM sia come mantenimento che al bisogno ha finito per guadagnare rispetto agli altri due gruppi in media solo 10-15 l/min di PEF diurno e notturno e 0.08-0.10 L di FEV1, differenze non certo eclatanti e che non si sono tradotte in una differenza nella percentuale dei giorni liberi da sintomi dall'asma fra i due gruppi che assumevano il broncodilatatore a lunga durata d'azione; 4) da non sottovalutare poi il possibile conflitto di interesse, dal momento che numerosi investigatori hanno ricevuto per questo trial “grants” economici dalla ditta produttrice del farmaco testato.

Last but not least i pazienti che utilizzavano l'associazione a dosi fisse di BUD/FORM +SABA “as needed” non hanno ricavato un reale vantaggio clinico rispetto a coloro che assumevano CS ad alte dosi (BUDH + SABA), perché questi ultimi presentavano meno riacutizzazioni gravi da richiedere l' intervento del medico (la differenza non è però significativa) e un intervallo più lungo di tempo libero fino al momento della III riacutizzazione, pur registrando alla fine dello studio dei valori di PEF appena (anche se significativamente) inferiori.


Bibliografia
  1. Guida tascabile per il trattamento e la prevenzione dell'asma nel bambino. Progetto Mondiale Asma (versione aggiornata 2004).
  2. British Thoracic Society: British Guideline on the management of asthma revised edition april 2004. www.show.scot.nhs.uk/sign/index.html.
  3. Greenstone IR; Ni Chroinin MN; Masse V; Danish A; Magdalinos H; Zhang X; Ducharme FM. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
  4. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in children. Pediatric Pumonol 2003;36:391-98.
  5. Van der Woude HJ, Boorsma M, Bergqvist PBF, Aalbers R. Budesonide/formoterol in a single inhaler rapidly relieves methacoline-induced moderate-to-severe bronchocostriction. Pulm Pharmacol Ther 2004;17:89-95.
  6. Balanag VM, Yunus F, Yang ­P-C, Jorup C. Budesonide/formoterol in a single inhaler is as effective and well tolerated as salbutamol in relieving acute asthma in adults and adolescent [abstract]. Eur Respir J 2003;22:445s.

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D. Radzik. L'associazione budesonide + formoterolo, sia come mantenimento che al bisogno, porta a dei vantaggi nel trattamento dell'asma bronchiale persistente?. Medico e Bambino pagine elettroniche 2007;10(6) https://www.medicoebambino.com/_asma_mantenimento_formoterolo_budesonide