F. è una bambina di 9 anni con deficit di GH diagnosticato all'età di otto anni e mezzo per importante ipoplasia dell'adenoipofisi e ectopia della neuroipofisi evidenziata alla RMN ed in trattamento sostitutivo con GH (6 mg/settimana). A circa tre mesi dall'inizio del trattamento la piccola aveva iniziato a lamentarsi di cefalea bitemporale ingravescente, con successiva comparsa di diplopia e esotropia alterna, offuscamento visivo. All'esame del fondo dell'occhio era evidente il riscontro di un papilledema bilaterale (Figura 1)

La valutazione neurologica evidenziava l'esotropia come unico segno di deficit. La RMN encefalo ha escluso la presenza di masse occupanti spazio, una dilatazione dei ventricoli, né altre lesioni anatomiche (in particolare è stata negata una trombosi dei seni). Nell'ipotesi di una ipertensione endocranica idiopatica (IIH) (pseudotumor cerebri), verosimilmente indotta dalla terapia sostituiva col GH, si è subito avviato trattamento con acetazolamide alla dose di 20 mg/kg/die e sospesa la terapia con GH. A distanza di 2 giorni dall'inizio della terapia non vi è stato un chiaro miglioramento clinico, vista la persistenza della cefalea, della diplopia e la comparsa di alcuni episodi di vomito e di una profonda astenia, con sonnolenza. Si è deciso di aumentare la dose di acetazolamide a 30 mg/kg/die. La risposta clinica ottenuta è stata parziale, con modesto miglioramento delle condizioni generali e una lieve riduzione della cefalea, mentre persisteva un'astenia marcata. L'emogasanalisi ha evidenziato una lieve acidosi metabolica (pH 7,33; PCO2 31,1; HCO3 16,7; BE – 7,3) da acetazolamide.

Per queste ragioni, è stato deciso sia di diminuire il dosaggio dell'acetazolamide (20 mg/kg/die), sia di avviare trattamento cortisonico endovena con desametasone al dosaggio di 0,4 mg/kg/die in 2 dosi per via endovenosa. Il giorno successivo all'inizio della terapia steroidea vi è stato un chiaro miglioramento della sintomatologia della bambina, con risoluzione completa della cefalea e della diplopia, con evidenza, al controllo oculistico, del miglioramento del papilledema. La terapia steroidea per via e.v. è stata progressivamente scalata e dopo una settimana si è passati al prednisone per via orale (1 mg/kg/die)

Dopo 10 giorni dalla dimissione la bambina non aveva più presentato cefalea, astenia e si erano risolti l'esotropismo e la diplopia. La consulenza oculistica ha mostrato un ulteriore miglioramento del papilledema, e un miglioramento ulteriore è stato osservato anche ai PEV. La terapia con acetazolamide e con cortisone è stata gradualmente sospesa nell'arco di 3 settimane senza alcuna recrudescenza della sintomatologia.

Il nome stesso dell'IIH indica nella condizione di malattia idiopatica un'eziologia sconosciuta. Negli anni, tuttavia, le segnalazioni in letteratura di casi di IIH coincidenti con particolari condizioni cliniche o con l'assunzione di determinati farmaci (Tabella 1) rende la dizione di “idiopatica” come per molti aspetti inadeguata. In pratica si tratterebbe di casi, secondari a cause presumibili (come l'assunzione di farmaci o endocrinologiche) in grado di aumentare la pressione liquorale (i cui limiti superiori della norma per i bambini sono generalmente considerati fra i 180 e i 200 mmH2O¹¹, misurati con puntura lombare con paziente in decubito laterale o attraverso monitoraggio della pressione intraventricolare) senza evidenza di lesioni intracraniche documentate da tecniche di immagine (RMN) o da specifiche condizioni cliniche e di laboratorio (ad esempio come nel caso delle vasculiti cerebrali o tumori cerebrali o trombosi dei seni cavernosi) che rientrano obbligatoriamente in diagnosi differenziale. A parte l'obesità, però, non esistono ancora evidenze convincenti di una associazione sempre causale tra fattori esogeni ed endogeni e l'insorgenza dell'IIH. I fattori esogeni ed endogeni non sarebbero in grado di causare da soli quadri di ipertensione endocranica in tutti i pazienti, ma vanno a sollecitare sistemi predisposti o mal funzionanti (probabilmente per una suscettibilità genetica di base¹²), fungendo così solo da fattori scatenanti o iniziali e non da cause vere e proprie: in tal senso il termine idiopatico, sebbene non nel pieno della sua accezione etimologica, ci sembra essere ancora quello valido per entrambi i gruppi.

Come per tutti gli altri farmaci chiamati in causa come primum movens dell'IIH, il miglioramento che si ha in seguito alla sospensione dell'rhGH (e in alcuni casi la ricomparsa di segni e sintomi alla ripresa) ha portato a postularne il nesso causale, ma questo rimane non provato. Esistono, al contrario, casi in cui vi è evidenza della ripresa di segni e sintomi alla risomministrazione di rhGH così come vi sono casi in cui l'IIH si risolve nonostante la continuazione della terapia con rhGH e tuttavia ciò non preclude che questa sia l'evento iniziale dello sviluppo dell'IIH, poiché la risoluzione potrebbe essere dovuta ad aggiustamenti omeostatici (risposta di compenso). A supportare il nesso causale tra l'uso del rhGH e l'insorgenza dell' IIH, vi è una frequente correlazione temporale tra l'inizio della terapia e l'IIH, solitamente entro i primi 3 mesi (così come nel caso clinico da noi descritto).

Sebbene la patogenesi dell'IIH non sia nota, è verosimile che coinvolga – fra gli altri – l'aumentata produzione di LCR, un diminuito drenaggio o entrambi²³. Quanto all'azione dell'rhGH si pensa che le sue proprietà di ritenzione dei liquidi possano appunto contribuire all'espansione del volume del LCR e/o che il rhGH, una volta attraversata la barriera ematoencefalica, possa agire incrementando l'IGF-I locale, che aumenterebbe a sua volta la produzione di LCR dai plessi corioidei.

Alte dosi di GH sembrano essere un fattore di rischio comune, ma il modo in cui la terapia viene iniziata sembra essere ancora più importante della dose finale. È possibile che un inizio cauto, dalla dose minima raccomandata progredendo per piccoli aumenti, possa eliminare o quantomeno ridurre il rischio di IIH nei bambini con deficit di GH, anche se la dose finale è relativamente alta.

L'incidenza dei casi di IIH correlati a terapia con rhGH è sconosciuta, essendo comunque l'IIH di per sé una condizione rara nell'infanzia. Secondo il database australiano-neozelandese, l'incidenza dell'IIH nei bambini trattati con GH sembrerebbe attestarsi sui 1.2 casi ogni 1000, sebbene si ritenga verosimile un difetto di stima. Il gruppo affetto più frequentemente è quello con deficit di GH con 6.5 casi ogni 1000, mentre le pazienti con sindrome di Turner hanno un'incidenza di 2.3/1000. L'associazione tra terapia con rhGH e IIH non è quindi limitata ai pazienti con deficit di GH, ma tutti i pazienti che vengono trattati per altre indicazioni con GH (insufficienza renale cronica, sindrome di Turner, sindrome di Prader Willi, etc.) sono a rischio di tale complicanza. Inoltre sono stati riportati casi di IIH in pazienti con resistenza al GH trattati con IGF-1, il mediatore primario delle azioni del GH.

Non sono disponibili raccomandazioni evidence-based per la gestione terapeutica dell'IIH, sia perché non esistono studi randomizzati, controllati, in doppio cieco prospettici sul trattamento, sia perché non si conosce la storia naturale della condizione non trattata e sia perché non è ancora stata compresa a pieno la fisiopatologia che ne è alla base. Di conseguenza, attualmente è difficile fornire raccomandazioni sul miglior trattamento per l'IIH. Le varie modalità di trattamento usate in età pediatrica prevedono l'uso dei corticosteroidi, dell'acetazolamide, della furosemide, ripetute punture lombari (per ridurre la pressione liquorale); sebbene la maggior parte dei casi rispondano ad un trattamento farmacologico, in rari e selezionati casi la chirurgia deve essere valutata.

L'acetazolamide (inibitore dell'anidrasi carbonica) viene universalmente indicato come il farmaco di prima scelta nel trattamento dell'IIH, e agisce probabilmente riducendo la produzione di LCR e conseguentemente la pressione intracranica²⁴; la dose di partenza suggerita è di 20 mg/kg/die in 3 somministrazioni con possibile graduale incremento fino ad un massimo di 100 mg/kg/die in 3 somministrazioni (dose massima 750 mg/die al di sotto dei 12 anni e 1 g/die oltre questa età)²⁵. In alcuni casi, però, i pazienti non rispondono al trattamento, oppure per la comparsa di effetti collaterali (come nel caso riportato) si devono utilizzare dosi inferiori. Gli effetti collaterali sono solitamente dose-dipendenti e includono disturbi gastrointestinali, acroparestesie, perdita dell'appetito, acidosi e squilibri elettrolitici e raramente nefrocalcinosi. La maggior parte degli effetti indesiderati, delle controindicazioni e delle interazioni con altri farmaci sono proprio conseguenti all'alcalinizzazione dell'urina o all'acidosi metabolica causati dal farmaco²⁶.

Nei casi che non rispondono all'acetazolamide o con effetti collaterali, il trattamento suggerito (solitamente in aggiunta) è quello con corticosteroidi orali (prednisone) al dosaggio di 1 mg/kg, così come nei casi particolarmente acuti e severi viene indicato il desametasone²⁷ o il metilprednisolone ad alte dosi²⁸ per via endovenosa, per un periodo di 2–6 settimane (la diminuzione dei sintomi e la risoluzione di papilledema avviene solitamente nelle prime due settimane di trattamento)²⁹,³⁰. Se è vero che l'acetazolamide è riconosciuta da tutti come trattamento di prima scelta, è altrettanto vero che esiste un timore forse eccessivo nell'utilizzo degli steroidi: questa paura deriva dal fatto che i cortisonici possono essere responsabili dell'IIH (sai alla sospensione della terapia³¹ che durante il trattamento³²). Anche a causa dei numerosi effetti collaterali, fra cui soprattutto un indesiderato aumento di peso, il trattamento steroideo viene da alcuni Autori sconsigliato, ma pur a fronte di una efficacia provata sebbene soltanto da analisi cliniche retrospettive27,³³,³⁴. Nel caso da noi riportato il trattamento con steroide è stato fondamentale per favorire una rapida regressione della sintomatologia clinica molto invalidante e del papilledema, con normalizzazione dei PEV. Lo steroide va preso pertanto sempre in considerazione nei casi di IIH che non rispondono rapidamente al trattamento con acetazolamide, anche in considerazione del rischio di disfunzioni visive permanenti o addirittura di cecità bilaterale che possono verificarsi in percentuali riportate rispettivamente intorno al 10-25%³⁵ e al 4%³⁶ dei casi di IIH.