Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Scarica in formato PDFSettembre 2007 - Volume X - numero 7
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Effetto
dell'azitromicina e della claritromicina sulla presenza in faringe
di streptococchi macrolide-resistenti
Membro
della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo
per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it
La
resistenza agli antibiotici è uno dei più
importanti problemi di salute pubblica. La maggior parte degli studi
epidemiologici ha dimostrato una sicura relazione fra l'uso degli
antibiotici e la comparsa di resistenza.
Due
macrolidi (la claritromicina e l'azitromicina)
sono considerati da molti i farmaci di scelta per il trattamento
delle infezioni delle vie aeree, sia del bambino che dell'adulto.
Proprio per questo uso così diffuso è importante
conoscere meglio le conseguenze sulla resistenza ai macrolidi di
alcuni comuni patogeni respiratori (come lo Streptococcus
pneumoniae e lo Streptococcus pyogenes), resistenza che,
da studi microbiologici, risulta in costante aumento.
Una
continua discussione è legata anche all'identificazione di
quale di questi due macrolidi presenti il maggiore potenziale di
selezione di agenti batterici resistenti, elemento questo importante
per decidere quale dei due macrolidi debba essere preferito nell'uso
clinico. L'azitromicina ha una lunga emivita, per cui viene
somministrata in un regime molto ben accolto nella pratica (una volta
al giorno per tre giorni), contro l'uso di due volte al giorno per
7 giorni della claritromicina. In teoria la più corta
esposizione al farmaco diminuisce la possibilità di sviluppo
della resistenza, mentre la persistenza più a lungo nei
tessuti e le basse concentrazioni della azitromicina, aumentano la
possibilità di sviluppo di batteri antibiotico-resistenti.
Tuttavia le pubblicazioni, disponibili al riguardo, non hanno portato
a risultati univoci.
La
resistenza ai macrolidi degli streptococchi avviene attraverso due
meccanismi:
- il primo riguarda un efflusso attivo del farmaco, mediato da una pompa, codificata dal gene mef (efflusso dei macrolidi), che conferisce una resistenza da bassa a moderata verso i macrolidi, con una concentrazione minima inibente (MIC) per l'eritromicina (il prototipo dei macrolidi) che va da 0,5 µg/mL a 32 µg/mL.
- il secondo meccanismo, una mutilasi, codificata dal gene erm(B), modifica il sito di legame dei macrolidi sul ribosoma batterico, conferendo in generale un alto grado di resistenza, con una MIC dell'eritromicina che tipicamente varia da 32 µg/mL a più di 512 µg/mL.
Diversi
studi hanno dimostrato che la flora streptococcica del cavo orale
presenta gli stessi geni di resistenza ai macrolidi, visti negli
strepotococchi patogeni, geneticamente in relazione con le malattie.
Su queste basi è stato condotto uno studio, da parte di
ricercatori belgi e olandesi (Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S,
et al. Effect or azithromycin and clarithromycin therapy in
pharingeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy
volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.
Lancet 2007, 369:482-90), per valutare l'effetto dei
differenti macrolidi nel selezionare la resistenza ai macrolidi nella
popolazione sana. Per questo è stato condotto uno studio
randomizzato, in doppio cieco, contro placebo con azitromicina e
claritromicina in soggetti sani adulti, volontari.
Fra
l'ottobre 2002 e il maggio 2003 (in inverno) e fra il marzo 2003 e
l'ottobre 2003 (cioè in estate) sono stati trattati:
- con azitromicina 74 soggetti adulti (500 mg al giorno per 3 giorni)
- con claritromicina 74 soggetti adulti (500 mg due volte al giorno per 7 giorni)
- con placebo per due gruppi di 76 soggetti adulti.
Tamponi
faringei sono stati ottenuti prima e dopo la somministrazione dei
farmaci, durante 180 giorni. E' stata calcolata la proporzione di
streptococchi macrolide-resistenti e venne ricercata la base
molecolare di questa resistenza. L'analisi è stata fatta
sulla base di intent-to-treat e non secondo protocollo:
sono stati compresi cioè nella valutazione anche soggetti che
si erano allontanati per un qualche motivo dai limiti, stabiliti dal
protocollo. Il numero di soggetti che complessivamente sono usciti
dallo studio (20 soggetti) è lo stesso nei diversi gruppi fino
al 42° giorno. Al 180° giorno sono andati perduti 105
volontari.
E'
risultato evidente che ambedue i macrolidi aumentano la proporzione
degli streptococchi macrolide-resistenti in confronto al placebo a
tutti i livelli studiati, in particolare al giorno 8 nel gruppo della
claritromicina (aumento medio del 50%; intervallo di confidenza 95%
da 41,7 a 58,2 con p < 0,0001) e al giorno 4 nel gruppo
azitromicina (53,4%, IC 95% da 43,4 a 63,5; p<0,0001). La
proporzione di streptococchi macrolide-resistenti è risultata
più alta dopo trattamento con azitromicina che dopo
claritromicina, con la maggiore differenza nei gruppi al 28°
giorno (differenza del 17.4%; IC 95% da 9,2 a 25,6; p < 0,0001).
Nella
figura 1 e nella tabella 1 sono riportati graficamente questi
risultati.
Figura
1. Cambiamenti temporali nella proporzione di streptococchi
macrolide-resistenti, dopo l'uso dell'azitromicina e della
claritromicina
Tabella
1. Differenze nella proporzione media di streptococchi
macrolide-resistenti nei diversi gruppi.
Giorni |
Azitromicina
versus placebo
Differenze
p |
Claritromicina
versus placebo
Differenze
p |
Claritromicina
versus azitromicina
Differenze
IC 95% | |||
Giorno
0 |
-
1,5% |
0,7230 |
1-9% |
0,6439 |
3,4% |
0,4150 |
Giorno
4 |
53,4% |
<0,0001 |
||||
Giorno
8 |
51,5% |
<0,0001 |
50% |
<0,0001 |
-1,6% |
0,7120 |
Giorno
14 |
51,8% |
<0,0001 |
38,3% |
<0,0001 |
-13,5% |
0,001 |
Giorno
28 |
50,1% |
<0,0001 |
32,7% |
<0,0001 |
-17,4% |
<0,0001 |
Giorno
42 |
35,5% |
<0,0001 |
25,7% |
<0,0001 |
-9,7% |
0,02 |
Giorno
180 |
13,9% |
0,009 |
19,1% |
0,001 |
5,2% |
0,349 |
L'uso
della claritromicina, ma non quello della azitromicina, ha
selezionato il gene erm(B), che conferisce i livelli più alti
di resistenza ai macrolidi.
Gli
autori concludono che l'uso dei macrolidi è la singola più
importante causa di comparsa di macrolide-resistenza in vivo; i
medici (e quindi anche i pediatri) che stanno per prescrivere
antibiotici, debbono tener conto degli effetti sulla resistenza di
questi due antibiotici: claritromicina e azitromicina.
Sulla
base di questi risultati gli autori traggono presentano alcune
importanti conclusioni:
- l'azitromicina seleziona quantitivamente un maggiore numero di ceppi resistenti nelle fasi iniziali dopo il trattamento
- la claritromicina invece seleziona qualitativamente geni erm(B) con il grado maggiore di resistenza
- l'effetto sulla resistenza di un singolo corso di antibiotici sulla flora commensale del cavo orale dura più di 180 giorni: ciò conferma che la flora commensale serve come riserva di resistenza per batteri potenzialmente patogeni
- la emivita plasmatica dell'azitromicina è di 68 ore, per cui si può calcolare che l'azitromicina possa persistere in vivo almeno per 3-4 settimane dopo il trattamento.
- al contrario la claritromicina, che ha una emivita di 5-7 ore, esercita un minore effetto post-trattamento: questa differenza spiega perché l'uso dell'azitromicina seleziona un maggior numero di streptococchi macrolido-resistenti, in confronto alla claritromicina.
- ne consegue che la selezione prolungata dell'azitromicina aumenta la selezione di batteri resistenti nella popolazione
- ambedue i macrolidi eradicano la flora suscettibile immediatamente dopo l'inizio del trattamento; tuttavia la claritromicina e non l'azitromicina, altera anche la distribuzione dei geni della macrolido-resistenza negli streptococchi del cavo orale, diminuendo la frequenza dei portatori del gene mef e aumentando quella del gene erm(B); questi effetti persistono ancora 180 giorni dopo il trattamento.
- studi in vitro dimostrano che ambedue i macrolidi non eradicano ceppi erm(B) che generalmente hanno una MIC di 32 µg/mL o più.
- è importantissima per il clinico la conoscenza dei pazienti che hanno usato nei precedenti 180 giorni un macrolide, perché questa conoscenza riduce i fallimenti con trattamenti con macrolidi
- la presenza della mutilasi erm(B) fornisce protezione ai batteri non solo verso i macrolidi ma anche verso le lincosamide, le strepgramine B e le tetracicline
- la forza dello studio risiede infine nel fatto che sia i volontari che i ricercatori erano completamente all'oscuro del tipo di trattamento eseguito (doppio cieco)
- solo uno studio più prolungato nel tempo sarà in grado di stabilire quanto tempo sia necessario per il ritorno dell'incidenza, diciamo fisiologica, della resistenza dei batteri del cavo orale
Considerazioni
personali
Dopo una
prima lettura, l'apparente artificiosità del disegno dello
studio ha sollevato in me delle perplessità. Tuttavia una
rilettura della pubblicazione, il riconoscimento di una precisa
impostazione metodologica (ricerca in doppio cieco, controllata
contro placebo), insieme alla condivisione delle considerazioni sui
macrolidi, mi hanno portato a considerare questa pubblicazione come
un elemento importante nello studio dei rapporti fra somministrazione
di antibiotici e comparsa di farmaco-resistenza.
Va
ricordato che i macrolidi hanno precise indicazioni nel trattamento
di alcune malattie pediatriche (pertosse, infezioni da micoplasmi, da
clamidie e altre), mentre nelle infezioni delle vie aeree in bambini
dei primi anni di vita essi non rappresentano antibiotici di prima
scelta; tuttavia negli anni recenti sempre più spesso
infezioni, anche banali e probabilmente virali, delle vie aeree,
soprattutto superiori, sono trattate con macrolidi.
Se quanto
osservato sull'effetto dei macrolidi a carico degli streptococchi
(pneumococchi e piogeni) presenti nella cavità orale
dell'adulto, risultasse vero, come è molto probabile, anche
per il bambino, questa pubblicazione rinforzerebbe le prove, ormai
così diffuse, dei legami fra uso di alcuni antibiotici e
resistenza. Secondo quanto riportato nella pubblicazione, durante la
raccolta dell'anamnesi risulta essenziale domandare se negli ultimi
6 mesi il paziente abbia ricevuto un trattamento con macrolidi,
perché, anche solo dopo un trattamento di breve durata con
azitromicina o claritromicina, a distanza di 180 giorni, è
possibile che in faringe siano ancora presenti streptococchi
resistenti in vario grado ai macrolidi.
Ricordiamoci
che il mantenimento della sensibilità dello streptococco
beta-emolitico gruppo A alla penicillina G e alla amoxicillina è
un fenomeno più unico che raro in microbiologia.
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