B. è un bambino di 10 anni. Della sua storia sappiamo che ha sempre goduto di buona salute e che la sua crescita è stata ottima. 3 anni fa la pediatra di base ci riferisce di una polmonite con concomitante riscontro di anemia e leucopenia, non più presenti al controllo successivo, a polmonite risolta.

Ad agosto del 2002 B. ci viene inviato dalla pediatra di base per una consulenza ematologica per riscontro ripetuto di leucopenia con neutropenia, anemia macrocitica e piastrinopenia asintomatica con indici di flogosi molto aumentati e sierologia negativa per i più comuni patogeni.

In DH ematologico l'emocromo mostra leucopenia con neutropenia e piastrinopenia (GB 3830, 1100 neutrofili, Plt 101.000), anemia macrocitica (Hb 10.7gr/dl, MCV 99) con VES 74 mm/h, LDH nella norma e crescita buona. All' E.O si segnalano solo lieve pallore cutaneo ed alcune ecchimosi agli arti inferiori e all'addome, il restante E.O. è completamente negativo. Per la lunga storia di citopenia (è il terzo mese), in accordo con la pediatra di base, si stabilisce di effettuare un aspirato midollare che dimostra una scarsa cellularità (+/---) con una assenza di blasti. Contemporaneamente la ricerca degli anticorpi anti-Parvovirus risulta essere positiva sia per la classe Ig M che per quella IgG lasciando quindi sospettare una anemia aplastica da Parvovirus B19.

Al controllo del mese successivo l'emocromo è sostanzialmente invariato e si ripete nuovamente un aspirato midollare, che dimostra di nuovo una scarsa cellularità. A questo punto le ipotesi diagnostiche rimangono una anemia aplastica idiopatica e le anemie aplastiche congenite.

Richiediamo l'esecuzione del DEB test, un test effettuato in vitro mettendo il sangue del paziente a contatto con un mutageno chimico, il diepossibutano, che normalmente non ha effetto sulle cellule ematiche di una persona sana ma che nei pazienti con anemia di Fanconi dimostra una instabilità cromosomica tipica e specifica.

Continuiamo a monitorare i valori ematologici di B. con uno stretto follow up, senza che questi si modifichino, fino a gennaio, quando riceviamo il risultato del DEB test, che risulta positivo. Viene quindi formalizzata la diagnosi di anemia di Fanconi e vengono avviate le pratiche burocratiche per la ricerca di un donatore di midollo osseo HLA compatibile per effettuare appena possibile un trapianto di midollo osseo.

Attualmente B. sta bene, ha avuto recentemente un episodio di FUO prolungata, con esami ripetutamente negativi, che si è risolta spontaneamente.

E' una malattia rara (sono stati segnalati a tutt'oggi circa 900 casi nel mondo), autosomica recessiva con un'incidenza di 3 casi / 1.000.000 ed una frequenza di portatori di circa 1 / 300 in Europa e in USA.

E' stata descritta per la prima volta nel 1927 da Guido Fanconi von Grebel in 3 fratelli con:

1.pancitopenia/anemia aplastica,

2.bassa statura,

3.ipogonadismo ed iperpigmentazione cutanea.

Clinicamente è molto eterogenea, poiché il 33% dei casi presenta un fenotipo normale.

I segni specifici dell'anemia di Fanconi sono la citopenia, la macrocitosi e l'instabilità cromosomica.

• Difetto di riparazione del DNA con instabilità cromosomica

• Rottura cromosomica sotto stimolo di mutageni (DEB test)

• Anomalie cromosomiche strutturali

• Prolungata fase G2 nei cicli cellulari

• Sensibilità radiazioni ionizzanti

• Aumento del TNFa

• Aumentata apoptosi

• Difetto intrinseco delle cellule staminali

Le mutazioni caratteristiche di questa malattia colpiscono il gene deputato alla produzione del complesso proteico FA, che è coinvolto nei meccanismi di riparazione del DNA. I geni coinvolti sono chiamati FANC e ne sono stati identificati 8 diversi, che corrispondono a diverse proteine, tutte coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA. E' facile quindi capire il meccanismo per cui questi pazienti hanno una instabilità cromosomica e una aumentata suscettibilità all'insorgenza di neoplasie. Recentemente è stato dimostrato che due geni (il FANC B e il FANC D1) sono in realtà i geni che compongono il BRCA2, gene associato all'aumentato rischio di insorgenza di Ca. della mammella.

Nella figura qui sotto è rappresentata la cascata del meccanismo di riparazione del DNA con le proteine coinvolte e la segnalazione delle patologie correlate alle mutazioni di tali proteine.

• Citopenia non spiegata e persistente

• Coesistenza di 2 o più caratteri:

– Caffè au lait spots

– Microcefalia

– Microftalmia

– Difetto di crescita

• VATER sd.(difetto vertebrale, atresia anale, fistola tracheo-esofagea con atresia, ipoplasia radiale) perché entra in D.D.

• Anomalie dell'apparato genitourinario

• Ca. squamocellulare in giovane età

• Leucemia acuta con inusuale sensibilità alla terapia (la fragilità cromosomica porta a dei periodi di aplasia midollare post-chemioterapia molto più prolungati rispetto a quelli standard)

L'instabilità cromosomica caratteristica di questa malattia porta ad un aumentato rischio di neoplasie, purtoppo non solo ematologiche (LLA, Sd. Mielodisplasiche, ma anche della testa, del collo, dello stomaco (Ca. squamocellulare) e del fegato (Ca. epatocellulare). Infatti è stato calcolato che la probabilità di sviluppare un tumore solido a 45 anni è pari al 76%!

La diagnosi precoce di questa patologia è quindi fondamentale, perché permette di effettuare il trapianto di midollo osseo (che è l'unica terapia ad oggi nota) per ridurre il rischio di insorgenza di neoplasie ematologiche, e di monitorare strettamente questi pazienti per effettuare una diagnosi precoce delle altre neoplasie (purtroppo il trapianto di midollo non modifica il rischio di insorgenza dei tumori non ematologici).