Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Marzo 2002 - Volume V - numero 3
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Marzo 2002 - Volume V - numero 3
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Alfa1-antitripsino-deficienza:
un'alterazione conformazionale simile a quella dei prioni
nella
malattia di Creutzfeld-Jacob variante
(Parte
prima)
Esistono
negli organismi superiori, uomo compreso, numerosi processi biologici
caratterizzati da due vie metaboliche funzionalmente contrapposte:
per esempio le proteasi, che iniziano una via proteolitica,
essenziale per la vita, e i loro rispettivi inibitori che ne limitano
un'eccessiva attività. Fra le diverse famiglie di inibitori
delle proteasi, ve ne è una, quella delle serpine, che
controlla alcune vie molto importanti, sia intracellulari che
extracellulari.
Fra le
serpine, l'alfa1-antitripsina protegge il tessuto connettivo del
polmone dalle elastasi, liberate dai leucociti, mentre l'antitrombina
assicura l'efficiente distruzione delle proteasi della
coagulazione, il C1 inibitore controlla l'attivazione del
complemento e gli inibitori della plasmina, insieme ai loro
attivatori, controllano la fibrinolisi.
Le
serpine si differenziano dagli altri inibitori delle proteasi, perché
presentano un imponente cambiamento della forma quando esercitano la
loro azione. Il cambiamento conformazionale delle serpine, quando
venute in contatto con la proteasi, permette non solo d'inibirne
l'attività, ma anche di prepararne la distruzione. E' così
che le serpine determinano un'inibizione irreversibile che porta a
un controllo della cascata dei processi proteolitici, che spesso
iniziano da poche molecole di proteasi. Tutti i componenti della
famiglia delle serpine hanno la stessa struttura proteica,
specialmente nelle regioni mobili della molecola. Le mutazioni che si
manifestano in queste regioni portano spesso a un arresto della
funzione, con la conseguente perdita del loro ruolo biologico. In tal
modo le alterazioni della a1-antitripsina, un inibitore delle
proteasi dei leucociti, determina una predisposizione all'enfisema
e, attraverso altre vie, alla cirrosi.
La
comparsa dell'enfisema e della cirrosi è direttamente
collegata alla perdita dell'attività inibitoria specifica
dell' alfa1-antitripsina. E' ormai chiaro che il danno del fegato
non dipende dalla mancata inibizione delle proteasi ma dalla
polimerizzazione patologica della variante della alfa1-antitripsina,
prima della sua secrezione dagli epatociti, nei quali viene
sintetizzata. Questa alterazione conformazionale rappresenta un
prototipo di una nuova categoria di malattie, che sono caratterizzate
da alterazione della forma di proteine, normalmente presenti nel
nostro organismo: a questo gruppo di malattie è stato dato il
nome di malattie conformazionali. Esse sono caratterizzate
principalmente dall'aggregazione di forme aberranti di singole
proteine, come si osservano nelle malattie neurodegenerative, tipo
malattia di Alzsheimer ed encefalopatie spongiformi. Sotto questo
riguardo le alterazioni epatiche in corso di
alfa1-antitripsino-deficienza si ricollegano agli aspetti
caratteristici delle encefalopatie conformazionali e della demenza.
Mancata
funzione della alfa1-antitripsina
La
conoscenza del meccanismo, attraverso il quale le serpine inibiscono
le proteasi, ci fa comprendere attraverso quale via anche una minima
alterazione nella struttura delle serpine possa alterare la loro
funzione ed essere quindi alla base del quadro clinico. La
specificità della serpina per la proteasi è determinata
dalla catena laterale dell'aminoacido nel centro reattivo della
serpina. In tal modo l' alfa1-antitripsina, con una metionina al
suo centro reattivo, inibisce l'elastasi dei neutrofili, che rompe
i residui metioninici. L'antitrombina invece, con un'arginana nel
suo centro attivo, inibisce specificatamente le proteasi della
coagulazione, che rompono i residui di arginina. Una mutazione,
grazie alla quale la metionina nel centro attivo della
alfa1-antitripsina sia rimpiazzata da un'arginina, converte l'
afa1-antitripsina da un inibitore dell'elastasi dei neutrofili, in
un inibitore molto efficace delle proteasi della coagulazione. Ne
consegue un malattia emorragica che mette in pericolo la vita.
L‘aggancio
della serpina alla proteasi non è che la prima parte del
processo inibitorio. Segue una modificazione conformazionale della
terpina, che porta a un'inibizione irreversibile e quindi alla
distruzione della proteasi.
La
alfa1-antitripsina deficienza e l'instabilità
conformazionale
La
deficienza genetica di alfa1-antitripsina rappresenta un prototipo
per le malattie che sono associate con alterazioni delle varie
serpine, chiamate collettivamente come serpinopatie, nelle quali
l'aspetto più prominente è la deficienza della
serpina nel sangue, ma nelle quali il difetto sottostante è la
loro instabilità conformazionale (cioè della forma).
Sono
state riconosciute due mutazioni dell'alfa1-antitripsina, cui
consegue una parziale deficienza dell'inibitore. La più
comune delle due è la mutazione S (Glu264Val), che negli
omozigoti porta a una riduzione del 40% della concentrazione
plasmatica della alfa1-antitripsina. Questa mutazione di per se
stessa non avrebbe grosse conseguenze per la salute, ma diviene
importante se insieme a essa viene ereditata insieme anche la più
grave mutazione Z (Glu342Lis). Circa il 4% degli abitanti del nord
Europa (e circa il 3% negli Stati Uniti) ha la mutazione Z; negli
omozigoti si verifica una perdita dell'85% dei livelli di
alfa1-antitripsina nel plasma. Di conseguenza le concentrazioni
plasmatiche di alfa1-antitripsina negli omozigoti ZZ o nei doppi
eterozigoti SZ sono insufficienti per assicurare una protezione per
tutta la vita, a livello del polmone, dai danni proteolitici,
specialmente nei soggetti fumatori.
Le basse
concentrazioni di alfa1-antitripsina non derivano da una mancata
sintesi della variante della alfa1-antitripsina, quanto da un blocco
della sua trasformazione e della sua secrezione. Gli aggregati di
alfa1-antitripsina, trattenuti nel reticolo endoplasmico degli
epatociti, come inclusioni, vengono facilmente riconosciuti con la
colorazione acido periodico-Schiff. Le mutazioni responsabili
dell'instabilità molecolare, portano all'apertura della
molecola, grazie alla quale essa si inserisce rapidamente sulla
superficie della successiva molecola: Segue la formazione di lunghi
polimeri di alfa1-antitripsina Z, nei quali ogni molecola si lega con
la sua ansa reattiva alla superficie della successiva. Alla
microscopia elettronica dell'epatocita si osservano nei soggetti
omozigoti ZZ inclusioni a forma di collana di perline di polimeri di
alfa1-antitripsina. Questi polimeri sono resistenti ai normali
processi degradativi del reticolo endoplasmico, perché le
singole molecole mantengono la loro struttura e quindi non sono
capaci di elicitare il legame dello chaperon necessario per attivare
la degradazione. Ne risulta un accumulo intracellulare progressivo di
alfa1-antitripsina aberrante.
Il danno
epatico, conseguenza della deficienza genetica di a1-antitripsina, è
un esempio di malattia epatocellulare da corpi inclusi.
L'aggregazione di altre proteine anormali, come il fibrinogeno e i
fattori del complemento, nella sede della loro sintesi nel reticolo
endoplasmico, porta alla morte dell'epatocita e a lungo andare alla
cirrosi.
Che
questa sia la patogenesi della lesione epatica è dimostrato
dal fatto che nei pazienti con alfa1-antitripsina deficienza che
presentano un danno epatico, sono presenti quelle varianti della
alfa1-antitripsina che si aggregano in maggior quantità
all'interno della cellula epatic. E' stato osservato infatti che
la malattia del fegato si sviluppa principalmente negli omozigoti ZZ:
essa spesso è limitata a una fibrosi portale minore, che a
volte progredisce fino al grave danno epatico nell'età
adulta. La variabilità nella gravità della malattia
epatica e nell'età alla quale essa inizia può essere
in parte spiegata anche dalla variabilità individuale nella
frequenza degli episodi d'infiammazione, che portano a un aumento
della sintesi di alfa1-antitripsina. Va ricordato infatti che l'
alfa1-antitripsina è una proteina della fase acuta, che
aumenta di molte volte in occasione degli episodi infiammatori.
La
presentazione della malattia epatica nel neonato omozigote ZZ è
clinicamente più variabile. In uno studio su 127 neonati
con alfa1-antitripsina deficienza, tutti quelli che erano omozigoti
ZZ avevano alte concentrazioni di enzimi epatici e 1 su 10 aveva
ittero prolungato. Nella maggior parte di questi lattanti l'ittero
successivamente scomparve, ma 1 su 10, cioè 1 caso su 100
omozigoti, presentò cirrosi, che riconosce come unico
trattamento il trapianto di fegato. L'insorgenza di una malattia
del fegato nel neonato, in contrasto con la rara insorgenza della
malattia del fegato nel giovane adulto, dipende dal fatto che le
cellule epatiche del neonato sono meno capaci di degradare le
proteine polimerizzate. Nell'adulto si viene creare una specie di
bilanciamento fra la deposizione e la degradazione dell'
alfa1-antitripsina mal conformata (circa 1 grammo al giorno). Ciò
tuttavia non spiega perché alcuni lattanti evolvano in
cirrosi: probabilmente questi hanno un'ulteriore alterazione della
proteolisi intracellulare, oppure hanno un'altra malattia (per
esempio un'infezione) che causa un aumento acuto della sintesi di
alfa1-antitripsina nel fegato. Inoltre è probabile che un
aumento della temperatura corporea possa aumentare l'instabilità
della forma della molecola di alfa1-antitripsina. Viene quindi
ritenuto che sia importante specialmente nel lattante di ridurre la
febbre e la fase acuta dell'infiammazione nei soggetti omozigoti
ZZ.
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