Il linfoma di Hodgkin è un tumore maligno raro, con un'incidenza di circa 2-4 casi per 100.000 per anno. Circa il 5% delle persone con linfoma di Hodgkin ha meno di 15 anni e circa il 15% ha fra 15 e 19 anni.
In Italia nel 1999 (ISTAT, Cause di morte, 2002) sono morti 387 pazienti con morbo di Hodgkin, di cui 199 maschi e 188 femmine. Nessun soggetto in età inferiore ai 15 anni, 2 fra 15 e 17 anni e 3 fra 18 e 19 anni.
La diagnosi basa sulla presenza delle cellule di Sternberg in un particolare ambiente di leucociti attivati e in qualche caso di fibrosi. La cellula di Sternberg è una cellula grande da 15 a 45 µm di diametro (si pensi che un globulo rosso ha un diametro di 7 µm), con numerosi nuclei o con nucleo multilobulato. La malattia è suddivisa in due entità distinte:
a) il linfoma nodulare con predominanza di linfociti e
b) il linfoma classico di Hodgkin
Il linfoma nodulare predominante in linfociti rappresenta circa il 5% dei casi: è più comune nei maschi e tipicamente si presenta come una malattia nodale limitata del collo, senza sintomi generali.
Il linfoma classico di Hodgkin si suddivide in 4 sottotipi (vedi tabella 1):

Nei Paesi sviluppati il linfoma di Hodgkin classico sclerosante nodulare rappresenta i 2/3 di tutti i casi. Il linfoma di Hodgkin classico ricco di linfociti è una nuova entità, molto simile alla situazione precedentemente classificata come malattia di Hodgkin con predominanza diffusa di linfociti. Il linfoma di Hodgkin senza linfociti è una situazione oggi raramente diagnosticata: la maggioranza dei pazienti diagnosticati con questa entità nel passato vengono oggi classificati come malattia sclerosante nodulare o come linfoma anaplastico a cellule grandi.
I diversi sottotipi del linfoma di Hodgkin classico vengono oggi trattati tutti nello stesso modo.

Patogenesi
Nel linfoma di Hodgkin nodulare e nei sottotipi della forma classica con predominanza di linfociti, la cellula maligna deriva da un linfocita B, con riarrangiamento clonale del gene delle immunoglobuline nella maggioranza dei pazienti. Le cellule maligne nel linfoma di Hodgkin nodulare con predominanza di linfociti hanno l'immunofenotipo e il genotipo delle cellule B del centro post-germinale, mentre nel linfoma classico di Hodgkin, l'espressione della cellula B matura può essere bassa o assente e non è prodotta nessuna immunoglobulina, nonostante il riarrangiamento del gene delle immunoglobuline e la successiva mutazione somatica (vedi tabella 2).

Il complesso dei recettori delle immunoglobuline fornisce un importante segnale di sopravvivenza per le cellule B in via di sviluppo, mentre l'assenza di espressione delle Ig può porre le cellule di Sternberg in svantaggio di sopravvivenza, a meno che altri eventi antiapoptosici non siano presenti. L'infezione da virus di Epstein-Barr è proprio uno di questi possibili eventi. Le proteine nucleari di questo virus, come l'EBNA e l'LMP1 (proteina 1 latente di membrana), sono state trovate in circa il 40% dei casi di linfoma di Hodgkin, con una frequenza maggiore nella malattia a cellularità mista. L'associazione con il virus di Epstein-Barr varia con l'età; il linfoma di Hodgkin del bambino è quasi sempre invariabilmente associato, insieme alla maggior parte dei casi delle persone anziane. Le più basse percentuali di linfoma di Hodgkin associato al virus di Epstein Barr sono riportate nei giovani adulti (15-34 anni), tanto da far pensare alla possibilità che sia implicato un altro virus nella patogenesi dei casi negativi per l'Epstein Barr.
Un ulteriore meccanismo con il quale le cellule di Sternberg possono sfuggire all'apoptosi è la via NFkB (una proteina della famiglia dei fattori di trascrizione, implicati nella regolazione di molti processi, inclusi quelli della apoptosi e della oncogenesi).

I maschi predomionano fino a 10 anni, poi la malattia colpisce ugualmente i due sessi..
Gli aspetti con i quali il linfoma di Hodgkin si presenta sono molteplici.
Quello più frequente è rappresentato da una tumefazione crescente, peraltro asintomatica, tipicamente nella parte bassa del collo o nella regione sovraclaveare, una sede sempre da palpare nelle visite che il pediatra esegue nelle più diverse occasioni. Anche le masse mediastiniche sono frequenti e talvolta sono scoperte solo per una radiografia routinaria del torace, anche se i pazienti possono lamentarsi di difficoltà respiratoria e di tosse.
Circa il 25% dei pazienti ha segni e sintomi generali, come il senso di stanchezza, la febbre, il dimagrimento e i sudori notturni. Il prurito e la febbre intermittente, usualmente associati ai sudori notturni, sono i sintomi classici del linfoma di Hodgkin (ricordo il film di Moretti, Caro diario, nel quale alcuni settori della classe medica non ci fanno una bella figura).
Di rado si rileva una epato-splenomegalia.
A seconda della sede prevalente, ai sintomi e ai segni sopra descritti si possono associare:
- ostruzione delle vie aeree
- versamento pleurici o pericarditi, alterazioni epatocellulari, infiltrazione del midollo osseo con anemia, neutropenia e piastrinopenia. La sindrome nefrosica è rara, ma può presentarsi come manifestazione di apertura del linfoma di Hodgkin.
Prima dell'introduzione della vaccinazione contro la varicella, un infezione da VVZ era presente nel 30% dei casi di morbo di Hodgkin.

Ogni paziente con linfoadenopatia peristente e non spiegata, non associata a un sottostante processo infiammatorio o infettivo, deve eseguire una Rx del torace per identificare la presenza di una massa mediastinica, prima di sottoporlo a una biopsia del linfonodo. A meno che il quadro non consigli altrimenti, altri esami di laboratorio vanno eseguiti solo dopo aver ricevuto la risposta della biopsia.
La biopsia di tessuto deve essere preferita all'ago biopsia, perché è necessario ottenere una sufficiente quantità di tessuto, sia per la microscopia, che per gli studi immunocitochimici e molecolari, per la coltura e per l'analisi citogenetica, soprattutto quando gli esami routinari sono insufficienti per porre una diagnosi sicura.
Ottenuta la diagnosi è necessario procedere alla stagizzazione.
Un esame emocromcitometrico completo potrà essere indicativo di un interessamento midollare. La VES, la determinazione del rame e della ferritina sierica sono importanti per il loro significato prognostico.
A parte l'iniziale radiografia del torace, una TC del torace è indicata per definire l'estensione della massa mediastinica, dei linfonodi ilari ed eventualmente dell'interessamento del parenchima polmonare. Una TC o una RM dell'addome possono identificare grossolani interessamenti dei linfonodi, insieme a un ingrandimento o a una riduzione della milza e del fegato. L'impiego del gallio 67 è utile per identificare le aree di aumentata fissazione, che possono essere riconsiderate alla fine del trattamento. La linfoangiografia, una volta largamente praticata, è oggi di raro uso per le difficoltà di esecuzione e per il dolore che viene provocato nella sua esecuzione.

Una prima proposta di stagizzazione venne preparato ad Ann Arbor circa 30 anni fa per definire i pazienti che potevano essere trattati con la radioterapia. Il sistema venne modificato nel 1989 (modificazioni Cotswold, vedi tabella 3), prendendo in considerazione l'importanza della malattia nel suo complesso e in seguito al fatto che la laparotomia e la splenectomia non vengono più raccomandate come procedure di stagizzazione, perché non hanno effetto sulla sopravvivenza e sono associate con una significativa morbilità e talvolta letalità.

Come risulta dalla tabella la stagizzazione si basa essenzialmente sull'interessamento linfonodale (vedi tabella 4) . La stagizzazione chirurgica non viene più eseguita di routine e va considerata solo quando si pensa che i suoi risultati possano avere una ricaduta sulla terapia. La biopsia del midollo osseo è necessaria solo in quei pazienti con stadi avanzati della malattia (III o IV) o con sintomi B.

Grandi sforzi sono stati fatti per individuare fattori di rischio a seconda dello stadio della malattia.
Per lo stadio 1 e 2 viene usato un elenco di sintomi e segni, favorevoli o sfavorevoli, preparati dalla EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) (vedi tabella 5).

In caso di malattia avanzata la valutazione prognostica internazionale (o indice Hasenclever) più usata è stata preparata sulla base dell'analisi di 5.141 pazienti trattati. Sono stati identificati 7 fattori che individualmente riducono la prognosi a 5 anni senza sintomi, di circa l'8% (vedi tabella 6).

Masse residue dopo il trattamento sono abbastanza frequenti nella malattia di Hodgkin, tanto che esse creano problemi per stabilire se la risposta sia stata o meno completa. La SPECT è stata usata per studiare le masse residuate.
Anche la PET ha un ruolo importante nell'identificare una completa remissione in pazienti con risposta incerta, poiché il 2-fluoro-2-desossiglucosio è assunto dalle cellule tumorali metabolicamente attive e non dal tessuto fibroso. L'FDG.PET ha una sensibilità, una specificità e valori predittivi positivi e negativi superiori a quelli della TC. Sulla base dei reperti clinici e dei risultati della PET, i pazienti possono essere considerati liberi da tumore e magari monitorati successivamente di nuovo con PET, oppure possono essere ulteriormente trattati.
La PET non può valutare una malattia extranodale e al momento attuale la biopsia delle lesioni non chiare rimane la procedura raccomandata.